La ciudad fue sede única de la Diócesis de Orihuela, creada tras un amplio pleito en 1.564 al segregarse de la Diócesis de Cartagena, y constituida como sufragánea de la Metropolitana de Valencia. Por Bula emitida por el papa Juan XXIII en 1.968, cambió su nombre por el de Diócesis de Orihuela - Alicante, y la sede episcopal quedó compartida entre Orihuela y Alicante.
En Orihuela han nacido y vivido numerosas personalidades, destacando al ilustre poeta Miguel Hernández:
Si queréis el goce de visión tan grata / que la mente a creerlo terca se resista; / si queréis en una blonda catarata / de color y luces anegar la vista; / si queréis en ámbitos tan maravillosos / como en los que en sueños la alta mente yerra / revolar, en estos versos milagrosos, / contemplad mi pueblo, contemplad mi tierra.
Si bien se ha difundido que el nombre de la ciudad sea una derivación del propio latino-visigodo Aurariola (jarrón de oro), probablemente su origen sea paleohispánico, relacionado con los abundantes topónimos peninsulares de origen incierto que empiezan por "or/ur" (Ordesa, Orpesa, etc.). Aunque se ha creído fundada por los griegos, existen numerosos yacimientos iberos e incluso Amílcar Barca creó una fortaleza en ella. La denominación más antigua que se conoce es la otorgada por el Imperio romano, denominación mantenida por los visigodos y extendida a la provincia de la que era capital Orihuela, denominándose el gobernador de la misma el Comes Civitatis Aurariolam. Según otros textos históricos la ciudad pasó a llamarse Orcellis.
Con la conquista musulmana se arabiza la fonética del nombre, que se mantiene si bien con el acostumbrado cierre de vocales de Uryúla. Tras la conquista de la ciudad y su repoblación por aragoneses y catalanes, la ciudad mantiene de nuevo su nombre preislámico, adaptando de nuevo su fonética, pasando a pronunciarse Oriola. Al recuperar la estructura vocálica romance, el nombre castellanizado pasa a pronunciarse Orihuela, por diptongación. De estas dos denominaciones históricas, solo la de Orihuela tiene rango oficial, al encontrarse la ciudad y su comarca dentro del territorio de predominio lingüístico castellano. El topónimo en valenciano es utilizado en ocasiones por la corporación municipal y en la documentación oficial de los organismos e instituciones de la Comunidad Valenciana, así como en publicaciones universitarias.
En la literatura fue llamada por el novelista novecentista Gabriel Miró Oleza, nombre con el que se suele denominar a la ciudad literariamente.
La historia de Orihuela es muy larga y compleja. Hay vestigios humanos desde el Calcolítico (segunda mitad del tercer milenio a. C.) aunque el primer asentamiento debió producirse durante el Solutrense (2.000 a. C.), habiendo también pasado por estas tierras la cultura Argárica, Bronce Final y Hierro Antiguo donde los pobladores de esta última fundaron el poblado que está situado en Los Saladares. Este poblado fue conquistada por los íberos.
La expansión de la "cultura de Los Millares" por esta comarca, pasó de una economía ganadera a una economía agrícola o mixta. La mejora en las técnicas de fundición de metales llegó de la provincia de Almería unos 3.500 años atrás con la denominada "cultura de El Argar", instaurando una sociedad jerarquizada basada en una incipiente especialización en el trabajo. En la necrópolis de San Antón se hallaron enterramientos en tinajas y también en forma de túmulo, estas últimas destinadas a personajes importantes. La lenta evolución reflejada en los yacimientos de Los Saladares y de San Antón nos introduce de lleno en el mundo ibérico, donde surge ya un primitivo urbanismo en lugares dominantes y se utiliza la cerámica de torno y decorada. La presencia de los Celtas que llegan en busca de la sal de Guardamar quedó rápidamente diluida entre la población ibérica. Estas dos razas darán aquí lugar al pueblo contestano. El primer contacto de la comarca de la Vega Baja con los griegos se produce en el siglo VI a. C., sirviendo el río Segura (llamado Thader en esa época) como vía de penetración para su comercio. La presencia de los fenicios es difícil de datar cronológicamente; es posible que fueran ellos los que enseñaron al núcleo ibérico la utilización del torno y el horno de alfarería.
Los cartagineses cambiaron el tipo de comercio de los fenicios y griegos por el de dominación política, difundiendo además el uso de la moneda Asdrúbal en el 223 a. C. Estos establecieron la primera fortificación en este meandro del río Segura.
Pero el emplazamiento actual de la ciudad fue fundado por los romanos siendo nombrada Orcelis y formando parte de la Provincia Cartaginense, imponiendo estos su lengua (el latín), cultura y cultivos.
El "caldico con pelota" es un majar muy usual como aperitivo y se sirve en taza pero también el "arroz y costra" (distinto a los de Elche y marina Alta) tiene sello propio, aunque sus componentes haya variado respecto a la receta que en 1909 diera a conocer la condesa de Pardo Bazán en su libro "La cocina española antigua". Es el plato típico de la festividad de San Antón y está entre los más representativos de la culinaria oriolana.
